Sikre at pasienter med mistenkt Cushings syndrom utredes på en hensiktsmessig måte.

Cushings syndrom er en samling symptomer og tegn som skyldes overproduksjon av kortisol. Flere av symptomene og tegnene er vanlige i normalbefolkningen og ved andre tilstander. Endogent Cushings syndrom er sjeldent.

Når eksogen tilførsel av glukokortikoid (salver, inhalasjoner, injeksjoner, tabletter) er utelukket, utredes pasienter med flere og/eller progressive trekk forenlig med Cushings syndrom. Mest prediktive for tilstanden er: lett for å få blåmerker, rødmusset ansikt, proksimal myopati, rødlilla striae med bredde > 1 cm har utviklet osteoporose, hypertensjon eller diabetes mellitus type 2 i ung alder.

Cushings syndrom er en samling symptomer og tegn som skyldes overproduksjon av kortisol. Ingen av disse er patognomoniske, og diagnosen kan være vanskelig. Diagnosen stilles ved en kombinasjon av klinikk og biokjemiske tester.

Utredningen av Cushings syndrom er todelt.

• Har pasienten endogen hyperkortisolisme eller ikke?

  • Måling av glukokortikoidmedikamenter (syntetiske steroider) i blod med LC-MSMS er mulig for å avklare om tilførte medikamenter er årsaken til hyperkortisolismen.

• Hvis pasienten har Cushing syndrom: Er den ACTH-avhengig eller ACTH-uavhengig?
  • Dersom ACTH-avhengig:
    • Hypofysesykdom (ACTH-produserende tumor) 65–70 %
    • Ektopisk ACTH- eller (sjelden) CRF-produksjon, (lungecancer, carcinoid tumor, andre tumores) 10-15%
  • Dersom ACTH-uavhengig (primær binyrebarksykdom) 15–20 %
    • Binyreadenom
    • Binyrekarsinom
    • Bilateral makronodulær binyre hyperplasi
    • Carney kompleks

1. Har pasienten Cushings syndrom?

Innledende tester

Ved evaluering av resultatene kombineres pretestsannsynlighet og testresultater. To negative tester taler mot Cushings syndrom. Forutsatt høy pretestsannsynlighet vil to entydig positive tester tyde på diagnosen. Ved diskrepans mellom ulike tester, må syklisk Cushings syndrom vurderes.

Følgende tre tester er egnet som innledende.

Fritt cortisol i spytt sen kveld

Feilkilder

• Blodtilblanding fra munnslimhinne pga. tannpuss, dårlig tannhygiene etc.
• Unormal døgnrytme.

Kort deksametason-hemningstest - se Kort dexametason hemningstest.

Feilkilder

• P-piller/østrogener øker kortisolbindende globulin og gir «falsk» forhøyet kortisolverdi.
• En del medikament som fenytoin, karbamazepin og glitazoner øker metabolismen av deksametason og kan gi falskt positiv test og metabolismen kan variere av andre årsaker.
• Ved mistanke om manglende opptak eller øket metabolisering av dexametason, kan dexametason medbestemmes i kortisolanalysen (LC-MSMS).

Fritt kortisol i døgnurin

Feilkilder

Alvorlig stress, akutt sykdom, depresjoner, betydelig overvekt, polycystisk ovariesyndrom og kronisk alkoholisme kan gi lett forhøyede verdier. Urinvolum over tre liter kan påvirke resultatet (høy verdi) og kreatinin clearance under 30 ml/minutt kan gi falskt lave verdier.

Bekreftende/annenlinje tester

De testene over som ikke er tatt som en del av primærutredningen.

Kortisol i serum ved midnatt

Feilkilder

Forsøkes unngått ved at prøven tas fra perifer venekateter fra inneliggende pasient kort tid (5-10 minutter) etter at pasienten har våknet. Dette for å unngå falskt forhøyede verdier.

To døgns deksametason-hemningstest - se To døgns dexametason hemningstest.

Testen er ikke vist å ha høyere spesifisitet for Cushings syndrom enn kort deksametason-suppresjonstest, men brukes ofte som en bekreftende test

Feilkilder

Som ved kort deksametason hemningstest.

2. ACTH-uavhengig eller ACTH-avhengig?¹

• ACTH-avhengig: ACTH målt kl. 08–09 (med samtidig økt kortisolverdi) > 4,4 pmol/L
• ACTH-uavhengig: ACTH målt kl. 08–09 (med samtidig økt kortisolverdi) < 2,0 pmol/L
• ACTH-verdier mellom 2,0 og 4,4 pmol/L representerer en gråsone. Da anbefales gjentatt test eller CRF-test – se CRF-test.

Feilkilde

ACTH degraderes normalt raskt av plasmaproteaser og blodet må derfor tappes på nedkjølte EDTA-glass, plasseres i isvann og raskt leveres til laboratoriet.

3.1 ACTH-avhengig Cushings syndrom

Prevalens av Mb Cushing vs ektopisk ACTH-produksjon er 10:1 hos kvinner og 3:1 hos menn. Følgende undersøkelser/tester kan være nyttige til å skille Mb. Cushing fra ektopisk ACTH produksjon.

• Nivået av ACTH. Verdier i normalområdet og rett over peker i retning av Mb. Cushing, høye verdier mer i retning av ektopisk produksjon.
• To døgns deksametason hemningstest.
• CRF-test se CRF-test
• MR hypofyse.
• Ved mistanke om ektopisk ACTH produksjon:
  • CT/MR av collum/thorax/abdomen.
  • Octreotid-scintigrafi, ev. PET-skanning.
  • Kromogranin A.
• Ved usikkerhet om utgangspunkt for ACTH overproduksjon gjøres sinus petrosuskateterisering.

3.2 ACTH-uavhengig Cushings syndrom

Ved lav/supprimert ACTH måles DHEA-S og det gjøres billeddiagnostikk av binyrer. CT binyrer, ev. MR for videre evaluering. Homogene binyreadenomer med tetthet < 10 HU er vanligvis benigne, se Binyrebarkcancer. Ved makronodulær hyperplasi kan det da være aktuelt å teste for ektopiske reseptorer. Ved mikronodulær hyperplasi må Carney kompleks vurderes. Se etter blå pigmentflekker i huden, tyroidea lesjoner og atriale myxomer.

¹ Disse grenseverdiene er hentet fra Uptodate. Referansen er ikke oppgitt og verdiene er derfor kun veiledene.

• Etter hypofyseoperasjon har nevrokirurgisk avdeling ansvaret for starte kortisonsubstitusjon, samt henvise til endokrinologisk avdeling.
• Lavdose heparinbehandling, for eksempel 5000 E Fragmin i fire uker bør vurderes.
• Første kontroll hos endokrinolog gjøres etter 6–12 uker. Ved denne og senere kontroller vurderes klinikk på hyper- ev. hypokortisolisme, testing mht. til dette samt testing mht. hypofysesvikt. Vurdering av ev. diabetes mellitus, hypertensjon og osteoporose.
• Første vurdering av somatotrope akse gjøres ved ettårs kontrollen. Med mindre klinikken skulle tilsi noe annet, bør pasienten følges årlig i avdeling med kompetanse i minst 10 år.