Gravide og ammende

Antibiotika er blant de mest brukte legemidlene blant gravide og ammende. Om lag 1 av 3 gravide i Norge fikk et antibiotikum i svangerskapet i perioden 2005-2015. Perorale penicilliner utgjorde omlag 80% av antibiotikabruken (Engeland 2018). De vanligste infeksjonene i svangerskapet er urinveisinfeksjoner og øvre luftveisinfeksjoner.Hos ammende er mastitt en hyppig årsak til antibiotikabruk. Nesten 1 av 5 norske kvinner fikk utlevert antibiotika i perioden mellom fødsel og tre måneder post partum (Engeland 2018).

Tabell 1 oppsummerer anbefalingene om antibiotikabruk for de mest brukte antibiotika i primærhelsetjenesten til gravide og ammende.

Tabell 2 oppsummerer anbefalingene om bruk av antimykotika hos gravide og ammende.

Når det angis at et preparat er førstehånds eller andrehåndsvalg, impliserer det at det gjelder i forhold til andre antibiotika som det er aktuelt å behandle infeksjonen med.

Kategorisering av antibiotika ved amming:

• Førstehåndsvalg: Kan brukes av ammende.
• Andrehåndsvalg: Kan brukes av ammende, men dokumentasjonen er svakere.
• Tredjehåndsvalg: Usikkert om bruk hos ammende kan anbefales. Alle nye legemidler hvor overgang til morsmelk er ukjent og erfaring mangler, plasseres automatisk i denne kategorien.

For detaljert beskrivelse av kategoriene, se Norsk Legemiddelhåndbok (Nordeng et al., 2018).

Når gravide og ammende bruker antibiotika må en ta hensyn til fosterets og diebarnets sikkerhet. Utfordringen ligger i å gi kvinnen et adekvat antibiotikum som samtidig ikke er skadelig for fosteret eller diebarnet. Noen infeksjoner utgjør en større risiko for det ufødte barnet enn antibiotikabehandlingen.

Enkelte infeksjoner anses som kompliserte når de oppstår hos gravide. For eksempel skal både akutt cystitt og asymptomatisk bakteriuri behandles hos gravide (se Cystitt), da disse infeksjonene øker risikoen for pyelonefritt og prematur fødsel. På den andre siden bør enkelte antibiotika ikke brukes av gravide - enten fordi  de er fosterskadelige eller på grunn av manglende dokumentasjon.

Tidspunkt for og varighet av legemiddelbruk har stor betydning i forhold til risiko for fosterskade. De fleste legemidler overføres til fosteret hvis de blir gitt i høye nok doser over lang nok tid. Generelt anbefales mest restriktiv forskrivning i 1. trimester under organogenesen, men også i føtalperioden (2. og 3. trimester) kan fosterets vekst og funksjonelle modning forstyrres. For eksempel vil tannanomalier bare kunne oppstå ved bruk av tetracykliner etter ca. 4. svangerskapsmåned. Lengden av behandlingen er også av betydning. Enkelte antibiotika, for eksempel kloramfenikol, skal ikke brukes tett opp mot fødsel på grunn av risiko for komplikasjoner hos det nyfødte barnet.

For en full oversikt over sikkerhet av antibiotika i svangerskapet, se oversiktsartikkelen: Nordeng S, Nordeng H, Høye S. Bruk av antibioika i svangerskapet. Tidsskr Nor Laegeforen. 2016 Feb 23;136(4):317-21.

Hos gravide vil økt væskevolum og økt utskillelse via nyrer (særlig i 3. trimester) føre til lavere plasmakonsentrasjon av antibiotika enn hos ikke-gravide ved samme dosering. Det er likevel sjelden nødvendig å justere dosene. De fleste antibiotika har stor terapeutisk bredde og reduksjonen i plasmakonsentrasjon er sjelden klinisk signifikant. Unntakene er ved alvorlige infeksjoner hvor det kan være nødvendig å monitorere plasmakonsentrasjonen av antibiotika som skilles ut i høy grad via nyrene (sykehusbehandling, se Nasjonal faglig retningslinje for bruk av antibiotika i sykehus). 

Ved forskrivning av antibiotika til gravide og ammende anbefales følgende generelle behandlingsprinsipper:

• Gravide bør generelt være restriktive med all bruk av legemidler, særlig i 1. trimester.
  Gravide bør ikke fratas muligheten for adekvat farmakologisk behandling. Noen ubehandlede sykdommer utgjør en potensielt større fare for fosteret enn legemidlet.
• Legemidler der det foreligger dokumentasjon om sikkerhet ved bruk hos gravide bør foretrekkes, hvis mulig.
• Behandling med antibiotika noteres på ”Helsekort for gravide” og behandlingen følges opp ved neste svangerskapskontroll.
• Gravide som forskrives antibiotika, skal informeres om den nytte/risiko-vurdering som er foretatt. Dette øker sannsynligheten for at hun følger legens forskrivning. At slik informasjon er gitt noteres i journalen.
• De aller fleste antibiotika kan brukes av ammende. Tilbakeholdenhet anbefales når opplysninger om overgang til morsmelk mangler, eller det har vært rapportert bivirkninger hos diebarn, eller overgang til morsmelk er såpass høy at det foreligger en mulig risiko for farmakologiske effekter hos barnet. Ved høye konsentrasjoner i morsmelken (f.eks. systemisk klindamycinbehandling) kan barnets mage-tarm flora påvirkes og føre til diaré hos enkelte barn.

Screening for infeksjoner i svangerskapet

I henhold til Nasjonalfaglig retningslinje for svangerskapsomsorgen, 2018 bør alle gravide få tilbud om dyrkning og resistensbestemmelse av bakterier i urin for undersøkelse av asymptomatisk bakteriuri i første trimester. Se (Asymptomatisk bakteriuri).

Penicilliner

Fenoksymetylpenicillin, kloksacillin, dikloksacillin, amoksicillin, pivampicillin, pivmecillinam

• 1., 2. og 3. trimester: Førstehåndsvalg. Lang klinisk erfaring på effekt og sikkerhet. Pivmecillinam bør ikke brukes utover 14 dager av gangen pga. teoretisk risiko for karnitinmangel hos den gravide og fosteret.
• Amming: Førstehåndsvalg. Overgang til morsmelk er liten.

 Kefalosporiner

Cefaleksin

• 1., 2. og 3. trimester: Kan brukes. 1 og 2. generasjons kefalosporiner foretrekkes til gravide pga. bedre dokumentasjonsgrunnlag enn de nyere 3. generasjons kefalosporinene.
• Amming: Førstehåndsvalg. Overgang til morsmelk er liten.

 Linkosamider

Klindamycin

• 1., 2. og 3. trimester: Andrehåndsvalg. Linkosamidene kan brukes når penicilliner og kefalosporiner ikke er effektive. Lang klinisk erfaring tyder ikke på økt risiko for fosterskadelige effekter.
• Amming: Lokalbehandling: Andrehåndsvalg. Systemisk bruk: Andrehåndsvalg pga. høy overgang til morsmelk. Ved mastitt er klindamycin førstevalg hos kvinner med penicillinallergi.

Tetracycliner

Doksycyclin, tetracyclin

• Til og med 14. svangerskapsuke er tetracykliner andrehåndsvalg. Doksycyklin bør da foretrekkes pga. best dokumentasjonsgrunnlag. Etter 15. svangerskapsuke er tetracycliner kontraindisert fordi tetracyclinene inkorporeres i tannemalje (som kan føre til misfarging) og beinvev.
• Amming: Tetracykliner gjenfinnes i liten grad i morsmelk. Binding til kalsiumioner i morsmelken hindrer sannsynligvis systemisk opptak fra barnets mage-tarm kanal. Ammende kvinner kan derfor bruke tetracykliner i kortere perioder (7 dager). Langvarig bruk av tetracykliner er kontraindisert i ammeperioden pga. en mulig risiko for misfarging av barnets tannemalje og påvirkning av beinveksten til barnet.

Makrolider

Erytromycin, azitromycin, klaritromycin, spiramycin

• 1. trimester: Andrehåndsvalg. Kun på streng indikasjon.
• 2. trimester: Andrehåndsvalg.
• 3. trimester: Andrehåndsvalg. Kun på streng indikasjon etter uke 28.
• En svensk studie fant økt risiko for hjertemisdannelser hos fosteret ved bruk av erytromycin i 1. trimester (Källén 2005). Dette funnet er ikke bekreftet i en rekke senere studier (Nordeng 2016). Det har også vært diskutert om bruk av erytromycin etter svangerskapsuke 28 kan gi økt risiko for pylorusstenose. Dette har ikke blitt bekreftet i en nylig publisert metaanalyse (Abdellatif 2018).
• Spiramycinbehandling av gravide med toksoplasmose er spesialistbehandling.
• Amming: Overgang til morsmelk er minimal. Kan brukes av ammende. Erytromycin og klaritromycin: Førsthåndsvalg. Azitromycin: Andrehåndsvalg. Spiramycin: Mangler dokumentasjon.

Kloramfenikol

• 1. og 2. trimester: Systemisk bruk: Alternativ antibiotikum bør benyttes. Lokalbehandling: Kan brukes i form av øyedråpe eller øyesalve.
• 3. trimester: Systemisk bruk: Kontraindisert. pga. risiko for Grey baby syndrom (askegrå hud, oppkast, respirasjonsproblemer, kardiovaskulærkollaps) som kan være fatalt. På grunn av umoden leverfunksjon vil fosteret og nyfødte ha svært redusert evne til å nedbryte kloramfenikol. Toksiske nivåer kan oppnås. Lokalbehandling: Kan brukes i form av øyedråpe eller øyesalve.
• Amming: Lokalbehandling: Andrehåndsvalg. Lokalbehandling i form av øyedråpe eller øyesalve kan brukes under amming. Systemisk bruk i nyfødtperioden er kontraindisert hos ammende pga. risiko for toksisitet hos diebarnet.

Fluorokinoloner

Ciprofloksacin, ofloksacin

• 1., 2. og 3. trimester: Andrehåndsvalg. Humandata tyder ikke på at ofloksacin eller ciprofloksacin er teratogent. Fordi det har blitt rapportert om bruskskader i dyrestudier anbefales likevel at et alternativt antibiotikum benyttes.
• Moksifloksacin (registreringsfritak) brukes ved bekkeninfeksjon med Mycoplasma genitalium (sykehusbehandling).
• Amming: Tredjehåndsvalg. Overgang til morsmelk er lite til moderat. Ett tilfelle av pseudomembranøs kolitt er rapportert, men det er vanskelig å fastslå en sikker årsakssammenheng. Alternativt antibiotikum bør velges.

Metronidazol

• 1., 2. og 3. trimester: Ingen holdepunkter for teratogene effekter hos mennesker. Siden det er påvist karsinogent i enkelte dyrearter, anbefaler flere kilder kun forskrivning på streng indikasjon.
• Amming: Lokalbehandling: Andrehåndsvalg. Systemisk bruk: Tredjehåndsvalg. Metronidazol gjenfinnes i moderat mengder. Kan brukes i perorale doser på opptil 1,2 gram daglig i kortere perioder (< 2 uker).

Trimetoprim-sulfametoksazol

• 1. trimester: Trimetoprim: Alternativt antibiotikum bør benyttes fordi trimetoprim er en folsyreantagonist og mangel på folsyre øker risikoen for nevralrørsdefekt.
• 2. trimester: Kan brukes.
• 3. trimester: Sulfametoksazol: Alternativt antibiotikum bør benyttes pga. en teoretisk risiko for hyperbilirubinemi hos nyfødte.
• Det er ikke holdepunkter for at trimetoprim-sulfa-preparater er teratogene hos mennesker.
• Amming: Trimetoprim: Andrehåndsvalg. Unngå langtidsbruk. Sulfametoksazol: Tredjehåndsvalg. Bør ikke brukes hvis barnet er prematurt og < 4 uker eller har gulsott pga. en teoretisk risiko hyperbilirubinemi.

Nitrofurantoin

• 1., 2. og 3. trimester: Andrehåndsvalg. De fleste studier viser ingen økt risiko for fosterskade. Kan brukes i 2. og 3. trimester, men med forsiktighet tett opp mot fødsel på grunn av en mulig økt risiko for gulsot hos barnet.
• Amming: Andrehåndsvalg. Overgang til morsmelk er minimal. Kan brukes unntatt hvis barnet har glukose-6-fosfatdehydrogenase (G-6-PD) mangel (fare for hemolytisk anemi hos nyfødte).

Antimykotika

Risiko ved bruk av peroral behandling med flukonazol i lave doser (150 mg som engangsdose) ved vaginal candidavaginitt er liten. En studie basert på danske helseregistere fant en liten økt risiko for Fallots tetrade (Mølgaard-Nielsen 2013) og spontanabort etter bruk av peroral behandling med flukonazol i høyere doser i første trimester (Mølgaard-Nilsen 2016). Risiko for dødfødsel ble ikke bekreftet i en studie basert på de samme datakildene (Pasternak 2018). Peroral behandling med flukonazol er anbefalt ved Kronisk residiverende candidiasis (Kronisk residiverende candidiasis)