Multi-drug resistent tuberculosis (MDR-TB)

Resistens mot isoniazid og rifampicin.

Undergrupper (med enda mer uttalt resistens)

• Pre-XDR-TB: MDR-TB + resistens mot et kinolon. Ses hos ca 10% av pasienter med MDR-TB i Norge
• Extensively-drug resistant tuberculosis (XDR-TB): MDR-TB + resistens mot et kinolon + resistens mot bedakvilin og/eller linezolid. Foreløpig ikke rapportert i Norge

MDR-TB er assosiert med rpoB mutasjon. rpoB mutasjon er knyttet til rifampicin-resistens og påvises vha GeneXpert MTB/RIF i direkte prøvemateriale eller i kultur. Mutasjonen kan også påvises ved sekvensering (materiale fra kultur) (se Tuberkulose). Kulturer fra prøvematerialer der rpoB mutasjon er påvist må videresendes til Nasjonalt referanselaboratorium for mykobakterier (NRL) ved Avdeling for bakteriologi ved FHI, for supplerende undersøkelse så raskt som mulig.

NRL utfører genetisk resistensundersøkelse med LPA (Line Probe Assay): rifampicin (rpoB), isoniazid (katG), kinoloner (gyrA, gyrB), aminoglykosider (eis, rrs) og prothionamid og ethambutol (inhA). Svartiden er vanligvis innen 1 uke fra mottak av kultur. Testing av direkte luftveismateriale kan forsøkes dersom det er funn av syrefaste staver ved mikroskopi, men er ikke alltid konklusivt. Prøven må gå via primærlab for dekontaminering og dyrkning før den sendes til NRL.

NRL utfører fenotypisk resistensundersøkelse på flytende medier (BACTEC MGIT 960) rutinemessig for følgende andrelinje medikamenter: amikacin, moksifloksacin, levofloksacin, protionamid og linezolid; rifabutin ved behov. Fenotypisk resistenstesting for bedakvilin, pretomanid, klofazimin og cykloserin (evt. delamanid og PAS) utføres ved Folkhälsomyndigheten i Sverige. Svartid for fenotypisk resistensundersøkelse ved NRL er fra 3 til 4 uker, avhengig av om det påvises resistens eller ikke.

Behandlingen av MDR-TB er komplisert og beheftet med mange bivirkninger. Alle pasienter må drøftes fortløpende internt i avdelingen. I 2022 publiserte WHO nye behandlingsanbefalinger, og til forskjell fra tidligere, anbefales nå bruk av utelukkende perorale legemidler i 6 (evt. 9) måneder til de fleste pasienter.

1. Førstevalg er BPaL(M) i 6 måneder

Regimet startes empirisk ved påvist rpoB-mutasjon og består av bedakvilin + pretomanid + linezolid + moksifloxacin. Moksifloxacin seponeres dersom det påvises resistens mot fluorokinoloner (gyrA/gyrB-mutasjon), dvs pre-XDR TB. Se tabell for dosering. Pyridoxin 120-160 mg x 1 gis til alle.

Regimet kan brukes til alle >14 år, uavhengig av hiv-status og ved alle former for lunge- og ekstrapulmonal TB unntatt ved affeksjon av CNS, ledd/skjelett og/eller miliær TB. Regimet skal ikke gis til gravide og ammende (begrensede data for pretomanid, men teratogene effekter er ikke påvist i dyrestudier). Dersom pasienten har brukt bedakvilin, linezolid, pretomanid eller delamanid tidligere, må resistens mot disse utelukkes. Evt. komorbiditer og medikamentinteraksjoner må også vurderes.

Alternativer når pretomanid ikke kan benyttes (eg. graviditet, amming eller til barn < 14 år): bedakvilin og linezolid i 6 måneder kombinert med levofloxacin (moksifloxacin) + klofazimin i 9 måneder. Fra 6 måneder og ut behandlingstiden kan annet medikament i gruppe B eller C (se nedenfor) legges til og erstatte bedakvilin og linezolid ut behandlingstiden. Se tabell for dosering.

Det vil ofte oppstå bivirkninger i løpet av behandlingstiden. Linezolid er det medikament som hyppigst gir bivirkninger; ved langtidsbruk fryktes mest hematologiske og nevrologiske bivirkninger; som forebyggende tiltak kan man redusere dosen (til 300 mg daglig eller 600 mg x3/uke) etter fullførte 4 måneders behandling. Dersom bedakvilin, pretomanid eller linezolid må seponeres før 6 måneder, må videre behandlingsregime og varighet individualiseres etter prinsippet om foretrukne medisiner (se nedenfor; Gruppe A-C, resistensbestemmelse og bivirkninger/komorbiditet).

BPaL(M) kan også vurderes som oppstartsregime ved TB med affeksjon av ledd/skjelett og/eller miliær TB, men formell dokumentasjon mangler. I slike tilfeller kan det være fornuftig å forlenge behandlingstiden til 9 måneder. Bedakvilin og/eller pretomanid bør i utgangspunktet ikke benyttes utover 6 måneder (manglende sikkerhetsdata), men erstattes etter prinsippet om foretrukne medisiner (se nedenfor; Gruppe A-C, resistensbestemmelse og bivirkninger/komorbiditet).

2. Alternetive regimer i minimum 9 måneder

Baserer seg på WHOs inndeling (fra 2018) av aktuelle legemidler i 3 grupper, der medikamenter rangeres basert på effekt, og Gruppe A er de mest effektive.

Gruppe A: levofloksacin/moksifloksacin, bedakvilin og linezolid

Gruppe B: cykloserin og klofazimin

Gruppe C: (perorale) pyrazinamid, protionamid og etambutol; (parenterale) amikacin, imipenem-cilastatin (+ amoksicillin-klavulansyre p.o.) og meropenem (+ amoksicillin-klavulansyre p.o.).

9-måneders regimet kan brukes i alle aldre, uavhengig av hiv-status, men forutsetter følsomhet for medikamentene.

Ved begrenset sykdom gis 4 medikamenter med antatt eller påvist følsomhet: samtlige 3 Gruppe A-medikamenter + 1 Gruppe B-medikamenter.

Ved omfattende sykdom (bilaterale kaverner eller omfattende pulmonal parenchymatøs skade, affeksjon av ledd/skjelett og/eller miliær TB) bør det startes med 5 medikamenter med antatt eller påvist følsomhet: samtlige 3 Gruppe A-medikamenter + 2 Gruppe B-medikamenter (Se tabell for medikament-alternativer og dosering), og behandlingen må forlenges utover 9 månder. Behandlingsvarighet vurderes individuelt, men WHOs anbefaling har tradisjonelt vært 18-20 måneder eller 15-17 måneder fra første dyrkningsnegative prøve.

Som ved bruk av BiPaL(M), vil det ofte oppstå bivirkninger i løpet av behandlingstiden. De primære midlene erstattes da med ett eller to alternative medikamenter ut behandlingsperioden, men Gruppe-A medikamenter tilstrebes beholdt så lenge som mulig. Gruppe B medikamenter foretrekkes fremfor Gruppe C.

3. Behandling ved CNS-affeksjon.

BPaL(M) anbefales ikke pga. uklar begrensede data mht. penetrasjon til CNS av bedakvilin og pretomanid. Penetrasjonen over meninger er god for levofloksacin/moksifloksacin, linezolid, cykloserin, pyrazinamid (25-30 mg/kg), protionamid, imipenem-cilastatin og meropenem. Amikacin penetrerer kun over inflammerte meninger. Etambutol penetrerer dårlig. Begrensete data for klofazimin. Prinsippene for omfattende TB sykdom nevnt over følges (minst 5 medikamenter, samt lang behandlingsvarighet i hht. WHO), og det tas hensyn til CNS-penetrasjon. Ett aktuelt oppstartregime er derfor amikacin + kinolon + cykloserin + linezolid + pyrazinamid (evt + protionamid).

4. Behandling under graviditet

Hvis kvinnen er hiv-negativ og ikke har livstruende sykdom, bør man vente med behandlingsstart til 2. trimester. Mange aktuelle medikamenter (moksifloksacin, bedakvilin, cycloserin, linezolid, klofazimin, pyrazinamid, etambutol og karbapenemer) er sannsynligvis trygge (se tabell). Data mangler for pretomanid. Protionamid og aminoglykosider er ikke anbefalt i svangerskapet, men hvis injeksjonsbehandling likevel anses indisert, kan man gi capreomycin x 3/uke.

5. Andre behandlingsmuligheter ved mindre uttalt resistens

Rifampicin mono-resistens

Disse pasientene er i praksis startet på MDR-TB regime når det blir klart at mono-resistens foreligger (genotypisk og fenotypisk). Det er rimelig at igangsatt regime videreføres dersom dette tolereres. Isoniazid kan benyttes dersom enkeltmidler i det primære regime ikke tolereres, eller som et tillegg for raskere steriliserende effekt (obs økt risiko polynevropati ved samtidig bruk av linezolid). Tidligere ble et regime med isoniazid + pyrazinamid + etambutol + kinolon i minst 2 måneder etterfulgt av isoniazid + etambutol + kinolon i 10-16 måneder benyttet ved rifampicin monoresistens.

Lavgradig isoniazid-resistens

Hvis LPA viser at isoniazid-resistensen skyldes mutasjon i inhA-genet (indikerer lavgradig isoniazid-resistens) vil >80% av stammene være resistente mot protionamid. Ved utbredt sykdom kan man i et slikt tilfelle gi isoniazid i høydosering (900 mg daglig), men isoniazid vil da ikke telle med blant de in-vitro aktive medikamentene. Isoniazid-resistens som skyldes mutasjon i katG-genet (indikerer høygradig isoniazid-resistens) er ikke assosiert med protionamidresistens (men dette kan allikevel forekomme og er da knyttet til andre mutasjoner). De fleste MDR-TB stammer som isoleres i Norge har katG-mutasjonen.

Lavgradig rifampicin-resistens

Hvis det ved LPA ikke påvises en av de vanligste mutasjonene som er assosiert med høygradig rifampicin resistens, tolkes dette som "lavgradig rifampicin-resistens" og man kan da gi rifampicin i høydose (900-1200 mg daglig). Hvis det er påvist en mutasjon som er assosiert med rifampicin resistens, men ikke med rifabutin resistens, kan man benytte rifabutin. Rifampicin/rifabutin vili denne settingen likevel ikke telle med blant de in-vitro aktive medikamentene. 1-5% av MDR-TB stammer som isoleres i Norge har lavgradig rifampicin-resistens.

• Behandling skal gis direkte observert.
• Ukentlig EKG (QTc tid), hematologiske og biokjemiske blodprøver (inkl. magnesium og kalsium) og indusert sputum.
• Klinisk undersøkelse av perifer nervestatus i løpet av 1. behandlingsuke (sensibilitet inkl. termperatur, vibrasjonssans, leddsans og reflekser). Gjentas før utskrivelse. Henvising til nevrografi/EMG ved patologi og/eller (mistanke om) nevropatiske smerter.
• Henvisning til øyelege ved bruk av linezolid og/eller langvarig og/eller høy dosering av etambutol (se Tuberkulose samt fotnote ^f i tabell nedenfor).
• Ved bruk av amikacin: Bunnkonsentrasjonsbestemmelse ved bruk av amikacin; jfr. fotnote ^d i tabell nedenfor. Audiometri ved oppstart og deretter hver 4. uke.
• Håndtering av bivirkninger (kvalme, søvnproblemer etc) etter vanlige retningslinjer.
• Oppfølging av psykososiale forhold (likemann og støttesamtaler) og fysisk aktivitet.

Det er en rekke spesifikke bivirkninger av legemidler mot MDR-TB. Det er særlig viktig å informere om:

• Kinoloner: fare for ledd- og senesmerter, hodepine, aortadisseksjon, hjerteklaffeinsuffisiens
• Linezolid: fare for perifer nevritt (prikking, smerter) og optikusnevritt (synsforstyrrelse).
• Klofazimin fare for dermatitt og misfarging av hud.
• Cykloserin fare for hodepine, søvnproblemer, angst, depresjon etc.
• Amikacin fare for øresus og nedsatt hørsel (se nedenfor).

I påvente av nærmere avklaring, legges alle pasienter initialt på luftsmitteregime med undertrykksventilasjon, som videreføres dersom smitteførende MDR-TB påvises.

Pasient med ikke-smitteførende MDR-TB kan skrives ut når behandlingen er etablert (som regel etter et par uker) uten smitteverntiltak.

Opphør av smitteverntiltak ved smitteførende MDR-TB bør diskuteres i plenum og kan oppheves gitt følgende betingelser:

1. Klinisk (og biokjemisk) bedring hos pasienten, OG
2. MDR-TB behandlingen har vært adekvat basert på
1. resistenssvar (genotypisk, ev. fenotypisk) OG
2. behandlingsregimet tolereres OG
3. videre god etterlevelse av behandlingen er sannsynlig OG
3. Fravær av vekst av M. tuberculosis i ekspektorat/indusert sputum 4 uker fra inkubering.

Dersom det er egnede boforhold og evt. husstandsmedlemmer allerede er eksponert/smittet, har alder ≥5 år, og er uten immunsvekkelse, kan pasienten, gitt betingelsene under punkt 1 og 2 over, og i samråd med pasient og pårørende, skrives ut fra sykehus tidligere. Personell som administrerer DOT må da ta smittevernhensyn.

Ved bruk av BPaL(M) er det sjelden grunn for å opprettholde luftsmitteregime utover 8 uker fra behandlingsstart.

Kriterier

• dersom det etter 5-6 måneders adekvat medikamentell behandling fortsatt er kulturpositivitet,
• dersom det kun foreligger ensidig lungesykdom,
• dersom lungefunksjonen etter kirurgi antas å bli adekvat og
• dersom det fortsatt er in-vitro følsomhet for minst 3 tuberkulosemidler.

Poliklinisk oppfølging

Poliklinisk kontroll hver 4.-8. uke med EKG (QTc tid), indusert sputum, samt hematologiske og biokjemiske blodprøver (inklusive magnesium og kalsium), urinsyre ved bruk av pyrazinamid, og TSH/fritt T4 ved bruk av protionamid og PAS). Kontroller hos øyelege under behandling med linezolid. Ved linezolid: Nøye instruksjon i symptomer på polynevropati og henvisning til EMG/nevrografi ved mistanke. Ved amikacin: Nøye instruks til pasient vedr fare for øresus og/eller nedsatt hørsel ved bruk av amikacin, og bunnkonsentrasjonsbestemmelse ved bruk av amikacin; jfr. fotnote ^d i tabell nedenfor. Audiometrikontroller som skissert under Rutiner under innleggelse.

Etter avsluttet behandling bør pasienter med kavernøs lungesykdom kontrolleres hver 6. måned i inntil 2 år med blodprøver, indusert sputum og rtg. thoraks.

^a EKG før oppstart og hver 4.-6. uke så lenge pasienten bruker kinolon, bedakvilin, klofazimin og/eller pretomanid. Forsiktighet ved QTc >450 ms; seponering ved QTc >500 ms.

^b Gi pyridoxin 120-160 mg daglig for å forebygge nevrologiske bivirkninger.

^c For å minske risikoen for bivirkninger anbefales gradvis doseøkning over 1-2 uker

^dAmikacin bør gis via PICC-line i albuevene (kan ligge inne i 6 månder). Brukes kun hvis andre medikamenter ikke kan gis. Ved alvorlig sykdom gir man totalt 90-120-150 doser over 4-6 mndr slik: én døgndose daglig dose i 1-2 mndr, deretter én døgndose 5 dager/uke i 1-2 mndr og deretter én døgndose x 3/uke; ved mindre alvorlig sykdom gis totalt 60-90 doser over 2-4 mndr. Alle pasienter bør under innleggelsen kontrolleres ukentlig for nyrefunksjon, elektrolytter og amikacin-bunnivå (skal være < 1,5 mikrogram/ml; utføres ved Avd. for Medisinsk biokjemi og klinisk farmakologi); etter utskrivning bør slike kontroller gjøres ca. hver 4. uke ved poliklinkken (pasienten må da få samme dags amikacin-infusjon etter prøvetakingen). Ved nedsatt nyrefunksjon bør aminoglykosider unngås helt eller gis i redusert dose. Ved alder >59 år er maks daglig dose 750 mg. Pasienter som får amikacin bør ta audiogram ved oppstart og deretter månedlig (audiometer finnes ved infeksjonsmedisinsk poliklinikk), og må informeres om faren for øresus og nedsatt hørsel. Ved mistanke om ototoksisk reaksjon, må medikamentet nulles ut og pasienten vurderes snarlig ved ØNH-lege.

^eGi sammen med amoksicillin-klavulansyre p.o.

^fEtambutol gis i høy dose (25 mg/kg) de første måneder, deretter minskes dosen til 15 mg/kg. Fare for optikusnevritt, særlig hos eldre pasienter og pasienter med redusert nyrefunksjon. Alle pasienter må til øyelege for ‘baseline’-undersøkelse. Nøye instruksjon til pasienten om å si fra umiddelbart ved evt. synstap eller forandret fargesyn. Lav terskel for re-henvisning til øyelege ved mistanke om bivirkning. Ved bruk til pasienter med nedsatt nyrefunksjon må behandlingen styres av konsentrasjonsbestemmelser tatt rett før og 2-4 timer etter inntak; sendes på Na-heparinrør eller rør uten tilsetning til Läkemedel, Klinisk farmakologi, Karolinska universitetslaboratoriet, SE-141 86 Stockholm. Se også Tuberkulose.

Refusjon av infusjonsvæsker og forbruksmateriell

• Infusjonsvæsker forskrives på Blåresept §4 (NaCl B. Braun inf væske 9 mg/ml 10 x 250 skrives på samme resept som Biklin/Capastat)
• Dosett, måleutstyr ved miksturer og utstyr til sårstell forskrives på Blåresept §5, punkt 12
• Picc- Line, CVK, infusjonsstativ og lignede utstyr er definert som behandlingshjelpemidler og skal dekkes av helseforetakene. Her skal ikke resept benyttes, men behandlende spesialist må fylle ut søknadsskjemaet: "Utlån av behandlingshjelpemidler/Utlevering av forbruksmateriell" som via TB-koordinator sendes til Avd. for behandlingshjelpemidler ved aktuelt helseforetak i pasientens bostedskommune.

Refusjon for legemidler mot bivirkninger ved tuberkulosebehandling

• Legemidler mot kvalme, smerte og kløe forskrives på Blåresept §2, refusjonskode: -81 "Bivirkninger ved tuberkulosebehandling”. Refusjon ytes selv om legemidlet skal brukes mindre enn 3 måneder, pasienten betaler ingen egenandel.
• Det kan søkes om individuell stønad til vanedannende legemidler mot smerter og uro i reseptgruppe A og B fra Helfo etter Blåreseptforskrift §3. Søknad kan sendes i Dips; velg Legemidler i bruk/resepter, punkt 3 søknader, Helfo-søknad - §3.

Refusjon for næringsmidler

Det kan søkes om individuell stønad fra Helfo på Blåresept §6,til næringsmidler, punkt 4 (”Kreft/immunsvikt eller annen sykdom som medfører så sterk svekkelse at næringstilskudd er påkrevd”) . Søknad kan sendes i Dips; velg Legemidler i bruk/resepter, punkt 3 søknader, Helfo-søknad - næringsmiddel